Риск возникновения брадикардии, связанной с началом приема метопролола с немедленным или медленным высвобождением

Рейтинг: 4.6 из 5
Автор
Вадим Соколов
Рейтинг автора
4.6

Оценить и сравнить риск возникновения брадикардии, связанной с началом приема метопролола с немедленным (IR) и медленным высвобождением (SR).

Дизайн

Ретроспективный анализ данных по административным искам.

Источник данных

База данных заявлений по программе Medicaid (Medi-Cal) штата Калифорния.

Пациенты

В общей сложности 31 574 взрослых начали прием метопролола в период с 1 мая 2004 г. по 1 ноября 2009 г., не заявив в аптеке о приеме бета-блокатора в течение предыдущих 6 месяцев после начала приема метопролола; Пациенты с первичным или вторичным диагнозом симптоматической брадикардии, установки кардиовертера или имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора до начала приема метопролола были исключены.

Измерения и основные результаты

Результатом исследования было время до первого появления возникающей брадикардии, измеренное при посещении отделения неотложной помощи или госпитализации в связи с диагнозом симптоматической брадикардии после начала приема метопролола. Мы рассчитали частоту возникновения и сравнили риск возникновения брадикардии, используя модель пропорциональных рисков, которая включала состав метопролола с поправкой на общую суточную дозу метопролола и использование других лекарств в качестве изменяющихся во времени ковариат, а также демографические характеристики и сопутствующие заболевания. Среди 31 574 пациентов, начавших лечение метопрололом, 18 516 (58,6%) начали прием препарата IR. Частота возникновения возникающей брадикардии составила 19,1 на 1000 человеко-лет в целом, но была почти в два раза чаще у пациентов, использующих IR, по сравнению с формулировкой SR (24,1 на 1000 человеко-лет в группе IR против 12,9 на 1000 человеко-лет в SR. группа;нескорректированный коэффициент опасности [HR] 1,81; 95% ДИ 1,28–2,56). Поправка на другие лекарства, также связанные с симптоматической брадикардией (ингибиторы цитохрома P450 2D6, антиаритмические препараты класса I или III и агенты, блокирующие атриовентрикулярный узел), доза метопролола и другие характеристики участников несколько ослабили связь (скорректированный HR 1,48, 95% доверительный интервал 1,03- 2.13).

Заключение

Риск возникновения брадикардии, связанной с началом приема метопролола, был выше при использовании препарата IR, чем препарата SR, хотя абсолютный риск был низким.

Метопролол - наиболее широко назначаемый пероральный бета-блокатор в США. В 2008 году объем его рецептов превысил 68 миллионов, что сделало его третьим по распространенности лекарством. 1 Он имеет различные показания, включая гипертонию, стенокардию и инфаркт миокарда.

Брадикардия - потенциально серьезное побочное действие метопролола. Его частота в крупных клинических испытаниях невысока и колеблется в пределах 0,8-9%. 2,3 Однако, несмотря на широкое использование препарата, его частота в клинической практике за пределами контролируемых экспериментальных условий неизвестна. Метопролол снижает частоту сердечных сокращений, противодействуя бета- 1 рецепторам в сердце. Важно отметить, что степень снижения частоты сердечных сокращений положительно коррелирует с концентрацией метопролола в крови. 4-6 Таким образом, пациенты с повышенной концентрацией метопролола в крови могут иметь повышенный риск брадикардии.

Доступны две пероральные формы метопролола: немедленное высвобождение (IR; тартрат метопролола) и медленное высвобождение (SR; сукцинат метопролола). Из-за разной кинетики высвобождения состав IR обычно вводят два раза в день, а не один раз в день для образования SR. В клинической практике их меняют местами, исходя из общей суточной дозы. Например, состав IR 50 мг два раза в день обычно заменяется SR 100 мг один раз в день. Однако эти два препарата имеют разную фармакокинетику, что может приводить к разным фармакодинамическим характеристикам, включая степень снижения частоты сердечных сокращений. 7-9

Таким образом, цель исследования заключалась в оценке и сравнении риска возникновения брадикардии, измеренного при посещении отделения неотложной помощи или госпитализации из-за брадикардии, связанного с началом применения двух препаратов метопролола (IR и SR), используемых в повседневной клинической практике.

Методы

Дизайн исследования и источник данных

В этом ретроспективном анализе данных административных требований мы использовали базу данных требований программы Medicaid штата Калифорния (Medi-Cal). Medi-Cal, у которой было более 8 миллионов бенефициаров в течение как минимум одного месяца в период с 2007 по 2008 год, обеспечивает страхование лиц с низким доходом или инвалидностью в штате Калифорния. База данных заявлений Medi-Cal содержит данные о заявках на лечение в стационарных и амбулаторных условиях, а также о заявках в аптеке, включая возраст, пол, расовую и этническую принадлежность, первую и последнюю даты регистрации в программе Medi-Cal, типы заявлений, даты оказания услуг, процедуры, первичные и вторичные диагнозы, отделение неотложной помощи. посещения, выданные лекарства, национальные кодовые номера лекарств, выданные единицы и количество дней поставки лекарств.

Исследование было одобрено Комитетом по защите людей и Комитетом по данным и исследованиям Министерства здравоохранения штата Калифорния, а также Комитетом по исследованиям на людях Калифорнийского университета в Сан-Франциско.

Образец исследования

Были включены пациенты в возрасте ≥ 18 лет, которые постоянно участвовали в программе Medi-Cal не менее 6 месяцев и принимали пероральный метопролол в период с 1 мая 2004 г. по 1 ноября 2009 г. Пациенты были априори исключены, если они были участниками программы Medicare; принимал бета-блокатор за 6 месяцев до первого приема метопролола; имел диагноз симптоматической брадикардии или установки кардиостимулятора не менее чем за 6 месяцев до первой заявки на метопролол; имел диагноз гипотиреоза, гипертиреоза или фибрилляции желудочков или имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора не менее чем за 6 месяцев до первой заявки на прием метопролола и в последний день терапии метопрололом; или у вас был запрос на прием гормонов щитовидной железы или антитиреоидных препаратов за 30 дней до первого приема метопролола и через 30 дней после последнего дня терапии метопрололом.Последний день терапии метопрололом рассчитывали путем прибавления количества дней подачи последней заявки на прием метопролола к дате последней заявки на прием метопролола. Диагностика симптоматической брадикардии, гипотиреоза, гипертиреоза, фибрилляции желудочков, а также установка, ревизия или проверка кардиостимулятора или имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора были определены с помощьюКоды Международной классификации болезней девятой редакции (МКБ-9) (список конкретных кодов МКБ-9, используемых в анализе, см. В Приложении). Использование гормонов щитовидной железы и антитиреоидных препаратов было выявлено путем поиска в аптеке заявки на соответствующие препараты (см. Приложение). Пациенты с общей суточной дозой метопролола 450 мг также были исключены, поскольку таблетка метопролола 25 мг является самой низкой доступной дозой, а текущая максимальная утвержденная суточная доза метопролола составляет 450 мг. 10 Время наблюдения началось с момента первой заявки на метопролол.

Результат исследования

Результатом исследования было время до первого обращения в отделение неотложной помощи или госпитализации из-за симптоматической брадикардии в качестве основного диагноза, идентифицированного кодами МКБ-9 (дисфункция синусового узла, 427,81; синусовая брадикардия, 427,89; атриовентрикулярная блокада, 426.x).

Метопролол Использование

Состав метопролола (IR по сравнению с SR) был основным предиктором результата исследования. Чтобы учесть влияние дозы метопролола на исход исследования, мы скорректировали общую суточную дозу метопролола, рассчитанную по следующей формуле: общая суточная доза = количество выданных таблеток × количество выданных таблеток ÷ количество дней поставки.

Общие суточные дозы метопролола на момент получения результатов исследования или цензуры также были сгруппированы в четыре диапазона в зависимости от распределения общей суточной дозы в исследуемой выборке: ≤ 37,5 мг / день,>37,5 мг / день и ≤ 75 мг / день. ,>75 мг / день и ≤ 125 мг / день, и>125 мг / день.

Потенциальные затруднения

Был рассчитан возраст на момент первой заявки на прием метопролола. Расовая и этническая принадлежность была классифицирована как европеоидная, латиноамериканская, афроамериканская, азиатская, другая и неизвестная согласно информации о расе-этнической принадлежности в базе данных. Данные о коморбидности гипертонии, сахарного диабета, ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности и фибрилляции предсердий были получены путем поиска первичных и вторичных диагнозов с соответствующими кодами МКБ-9 и заявками на препараты для лечения сопутствующих заболеваний до первого заявления о метопрололе и 30 дни после последнего дня терапии метопрололом. Общая суточная доза метопролола также рассматривалась как потенциально искажающий фактор.

Использование неметопрололовых препаратов - средства, блокирующего атриовентрикулярные (АВ) узлы, антиаритмические средства Vaughan Williams классов I и III, ингибитор цитохрома P450 (CYP) 2D6, холинергический агент при болезни Альцгеймера, препарат, увеличивающий частоту сердечных сокращений или офтальмологический бета-блокатор - определялся как любое соответствующее лекарство, заявленное в период между 30 днями до первой заявки на метопролол и 30 днями после последнего дня терапии метопрололом. Оральные бета-адреноблокаторы, не являющиеся метопрололом, были включены в препараты, блокирующие атриовентрикулярные узлы. Список ингибиторов CYP2D6, которые могут повышать концентрацию метопролола в крови, был получен из Таблицы взаимодействия лекарственных средств P450 Университета Индианы. 5,11-14 Приложение содержит список препаратов, использованных в этом исследовании.

Статистический анализ

Мы описали пациентов, начинающих прием метопролола, по типу препарата (SR и IR). При необходимости использовались непарный t-критерий, критерий суммы рангов Вилкоксона и критерий хи-квадрат. Мы проанализировали совокупную заболеваемость, уровень заболеваемости (на 1000 человеко-лет) и время до события для получения результата исследования. Время до события оценивалось методом Каплана-Мейера и сравнивалось между группами SR и IR с помощью лог-рангового теста. Пациенты подвергались цензуре во время первого появления одного из следующих событий: они не участвовали в программе Medi-Cal; у них не было претензий на тот же состав метопролола в течение 5 дней после установленного срока пополнения; или 1 ноября 2009 г. (дата окончания исследования). Тест Кохрана-Армитиджа использовался для проверки значимой тенденции между результатами исследования и диапазонами общих суточных доз метопролола.Регрессионный анализ пропорциональных рисков Кокса был проведен для моделирования результата исследования как зависимой переменной с составом метопролола как независимой переменной с поправками на возможные искажающие факторы. В этой модели общие суточные дозы метопролола и использование неметопрололовых препаратов рассматривались как изменяющиеся во времени коварианты. Из-за небольшого количества результатов исследования для выбора модели также использовался метод обратного исключения. Взаимодействие между составом метопролола и потенциальными мешающими факторами было протестировано на полной модели. Линейность общих суточных доз метопролола проверяли добавлением квадратичного члена. Предположение о пропорциональных рисках было проверено путем добавления к полной модели члена взаимодействия между каждой независимой переменной и временем. В качестве исследовательского анализакумулятивные отношения рисков были рассчитаны по дням после начала приема метопролола.

Было проведено четыре набора анализов чувствительности. Во-первых, в качестве альтернативного метода корректировки мы построили показатель склонности, включающий исходные ковариаты (возраст, пол, расово-этническая принадлежность и сопутствующие заболевания) с помощью логистической регрессии, и использовали этот показатель вместо исходных ковариат в модели Кокса. Во-вторых, обморок был включен в результаты исследования, поскольку он может быть вызван симптоматической брадикардией. В этом анализе были исключены пациенты с первичным или вторичным диагнозом обморока, гипотонии или судорожного припадка и / или с заявлением в аптеке о лекарствах, используемых при обмороке или судорогах до первого заявления на метопролол. Помимо факторов, влияющих на возникающую брадикардию, применение диуретиков, вазодилататоров, блокаторов кальциевых каналов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, блокаторов рецепторов ангиотензина, прямых ингибиторов ренина,и препараты, используемые для лечения обмороков, рассматривались как потенциально мешающие (полный список препаратов см. в Приложении). Регрессионный анализ пропорциональных рисков Кокса был проведен для моделирования первого возникновения возникающей брадикардии или обморока как зависимой переменной с метопрололом в качестве независимой переменной с поправками на возможные факторы, влияющие на факторы. В-третьих, многовариантный регрессионный анализ пропорциональных рисков Кокса проводился только у пациентов без диагноза сердечной недостаточности, поскольку сердечная недостаточность была значительно более распространена в группе IR, чем в группе SR, а сердечная недостаточность может быть связана с симптоматической брадикардией. 15 Наконец,Был проведен многофакторный логистический регрессионный анализ, ограниченный пациентами, у которых были результаты исследования в течение первого месяца терапии метопрололом и которые впервые заявили о приеме метопролола с запасом не менее 30 дней. В этом анализе состав метопролола был включен в модель многовариантной логистической регрессии, в которой в качестве дихотомического исхода использовалась совокупная частота посещения отделения неотложной помощи или госпитализации из-за брадикардии в течение первого месяца с поправками на возможные факторы, влияющие на факторы. Для всех анализов использовали статистическое программное обеспечение SAS, версия 9.1 (SAS Institute Inc., Кэри, Северная Каролина). Считалось, что значение p менее 0,05 указывает на статистически значимое различие.Состав метопролола был включен в модель многовариантной логистической регрессии, в которой в качестве дихотомического исхода использовалась совокупная частота посещения отделения неотложной помощи или госпитализации из-за брадикардии в течение первого месяца с поправками на потенциальные искажающие факторы. Для всех анализов использовали статистическое программное обеспечение SAS, версия 9.1 (SAS Institute Inc., Кэри, Северная Каролина). Считалось, что значение p менее 0,05 указывает на статистически значимое различие.Состав метопролола был включен в модель многовариантной логистической регрессии, в которой в качестве дихотомического исхода использовалась совокупная частота посещения отделения неотложной помощи или госпитализации из-за брадикардии в течение первого месяца с поправками на потенциальные искажающие факторы. Для всех анализов использовали статистическое программное обеспечение SAS, версия 9.1 (SAS Institute Inc., Кэри, Северная Каролина). Считалось, что значение p менее 0,05 указывает на статистически значимое различие.05 считалось показателем статистически значимой разницы.05 считалось показателем статистически значимой разницы.

Полученные результаты

Всего в анализ были включены 31 574 пациента. Из этих пациентов 13 058 (41,4%) были в группе SR и 18 516 (58,6%) были в группе IR (Таблица 1). Следует отметить, что в группе IR была значительно более высокая доля пациентов с диагнозом сердечной недостаточности и фибрилляции предсердий, а также использовавших агент, блокирующий атриовентрикулярный узел, и антиаритмический агент класса I или III, чем в группе SR. Образец исследования был зарегистрирован в Medi-Cal в среднем на 28 месяцев (диапазон 7-67 месяцев). Группа SR имела значительно более длительный набор, чем группа IR (медиана 28 месяцев против 25 месяцев, P

Таблица 1

Характерная черта Все пациенты (n = 31 574) Метопролол SR Group (n = 13 058) Группа Метопролол IR (n = 18 516) P-значение
Доля всех пациентов41,4% 58,6%
Возраст (лет), среднее ± стандартное отклонение 56,1 ± 12,7 56,4 ± 12,8 55,9 ± 12,7 0,001
Мужчина 46,2% 43,0% 48,4%
Расово-этническая принадлежность
 Кавказский 34,7% 39,4% 31,5%
 Латиноамериканец 27,0% 21,6% 30,8%
 Афроамериканец 15,0% 11,7% 17,3%
 Азиатский 8,7% 10,6% 7,4%
 Другой 9,0% 11,1% 7,5%
 Неизвестный 5,7% 5,7% 5,7%
Сопутствующие заболевания
 Гипертония 88,0% 88,0% 88,0% 0,94
 Сахарный диабет 39,2% 35,5% 41,8 В
 Ишемическая болезнь сердца 32,0% 30,1% 33,3%
 Сердечная недостаточность 15,7% 12,7% 17,8%
 Мерцательная аритмия 6,7% 5,1% 7,7%
Использование неметопрололовых препаратов
 AV-узел - блокирующий агент a17,5% 14,7% 19,5%
 Неметопролол пероральный бета-адреноблокатор b3,2% 3,1% 3,2% 0,65
 Антиаритмические препараты I или III класса c1,7% 1,4% 1,9% 0,005
 Ингибитор CYP2D6 d42,6% 45,1% 40,8%
 Холинергическое средство от болезни Альцгеймера 1,4% 1,7% 1,2%
 болезнь е
 Препарат, повышающий частоту сердечных сокращений f3,4% 4,8% 2,4%
 Офтальмологический бета-адреноблокатор g1,1% 1,2% 1,1% 0,40

Сокращения: SR - медленное высвобождение (сукцинат метопролола); IR, немедленное высвобождение (тартрат метопролола); ИКД, имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор; AV, атриовентрикулярный; CYP, цитохром P450.

Продолжительность терапии метопрололом была относительно короткой (в среднем 58 дней; диапазон 1-1825 дней). Группа SR имела немного большую продолжительность, чем группа IR (медиана 60 дней [диапазон 2-1710 дней] против медианы 52 дня [диапазон 1-1825 дней], P

Результат исследования развился у 154 пациентов (таблица 2). Посещение отделения неотложной помощи по поводу экстренной брадикардии было в три раза чаще, чем госпитализаций по поводу того же состояния. В группе SR была значительно более низкая частота возникновения возникающей брадикардии, чем в группе IR (12,9 на 1000 человеко-лет в группе SR по сравнению с 24,1 на 1000 человеко-лет в группе IR, P = 0,0037). Эта разница в первую очередь связана с разницей в посещениях отделений неотложной помощи (P = 0,0013).

Таблица 2

Группа разработки метопролола Посещение отделения неотложной помощи Госпитализации Всего событий Кол-во пациентов % пациентов b Кол-во на 1000 человеко-лет Кол-во пациентов % пациентов b Кол-во на 1000 человеко-лет Кол-во пациентов % пациентов b Кол-во на 1000 человеко-лет
SR (n = 13 058) 32 0,25 9.0 14 0,11 3.9 46 0,35 12,9
ИК (n = 18 516) 87 0,47 19,4 21 год 0,11 4,7 108 0,58 24,1
И SR, и IR (n = 31 574) 119 0,38 14,8 35 год 0,11 4.3 154 0,49 19,1

Сокращения: SR - медленное высвобождение (сукцинат метопролола); ИК, немедленное высвобождение (метопролола тартрат).

Анализ Каплана-Мейера показал значительную разницу в результатах исследования между группами (рис. 1). Как в нескорректированном, так и в скорректированном регрессионном анализе пропорциональных рисков, состав метопролола был значительно связан с риском исхода исследования (таблица 3). Использование рецептуры IR было связано с увеличением риска исходов исследования на 48% по сравнению с использованием рецептуры SR в полностью скорректированной модели (HR = 1,48; 95% ДИ: 1,03-2,13), что в некоторой степени является ослаблено из нескорректированной оценки (HR = 1,81; 95% CI: 1,28–2,56). Мы не обнаружили значительного взаимодействия между потенциальными искажающими факторами и формулировкой, а также никаких отклонений от предположения о пропорциональной опасности.

Оценка Каплана-Мейера риска возникновения брадикардии при пероральном приеме метопролола (логарифмический ранг P = 0,0006).

Сокращения: SR - медленное высвобождение; IR, немедленное освобождение.

Таблица 3

Не скорректированные и скорректированные отношения рисков возникающей брадикардии между двумя препаратами метопролола.

Группа разработки метопролола Коэффициент опасности (95% ДИ) Не скорректировано Скорректировано Модель 1 а Модель 2 б Модель 3 c
SR 1 (Ссылка) 1 (Ссылка) 1 (Ссылка) 1 (Ссылка)
ИК 1,81 (1,28–2,56) 1,63 (1,13–2,36) 1,51 (1,04–2,18) 1,48 (1,03–2,13)

Сокращения: SR - медленное высвобождение; IR, немедленное высвобождение, CI, доверительный интервал.

Частота возникновения возникающей брадикардии значительно увеличивалась по мере увеличения общих суточных доз метопролола во время события или цензуры (рис. 2). Однако не было значительного взаимодействия между диапазоном доз метопролола и составом в полностью скорректированной модели (p = 0,51).

Частота возникновения возникающих брадикардических событий в зависимости от диапазона суточных доз общего метопролола (* тренд P = 0,02).

Сокращения: SR - медленное высвобождение; IR, немедленное освобождение.

В течение первых 60 дней после начала приема метопролола использование препарата IR было связано с 70% повышением риска возникновения брадикардии по сравнению с таковым препарата SR (таблица 4; ОР 1,70; 95% доверительный интервал 1,06–2,71). По истечении этого периода разница в рисках между составами уменьшалась.

Таблица 4

Возникновение возникающей брадикардии по количеству дней после начала приема метопролола.

Дни после начала приема метопролола Количество (%) событий Совокупный коэффициент опасности * (95% ДИ) Все пациенты (n = 31 574) Метопролол SR Group (n = 13 058) Группа Метопролол IR (n = 18 516)
0-15 50 (0,16) 13 (0,10) 37 (0,20) 1,86 (0,95–3,65)
15-30 30 (0,10) 8 (0,06) 22 (0,12) 1,81 (1,06–3,08)
30-60 21 (0,07) 6 (0,05) 15 (0,08) 1,70 (1,06–2,71)
60-90 14 (0,04) 7 (0,05) 7 (0,04) 1,42 (0,93–2,18)
90-365 31 (0,10) 10 (0,08) 21 (0,11) 1,39 (0,96–2,01)
>365 8 (0,03) 2 (0,02) 6 (0,03) 1,48 (1,03–2,13)

Сокращения; SR, медленное высвобождение; IR, состав с немедленным высвобождением; ДИ, доверительный интервал.

Результаты анализа чувствительности качественно не отличались от основных результатов. В модели с поправкой на оценки предрасположенности использование состава IR было связано с риском на 50% выше, чем у состава SR (HR 1,50; 95% ДИ: 1,04–2,16). Когда обмороки были включены как часть результатов исследования, в анализ были включены в общей сложности 28 285 пациентов (57,8% в группе IR, 42,2% в группе SR), из них 268 пациентов имели неотложную брадикардию или обмороки (таблица 1). . В этом анализе использование состава IR было связано с 40% повышением риска возникновения брадикардии или обморока по сравнению с использованием состава SR (eTable 2; HR 1,40; 95% CI: 1,07–1,83).Когда анализ был ограничен пациентами без диагноза сердечной недостаточности или пациентами с первой заявкой на метопролол с запасом не менее 30 дней, результаты не изменились (пациенты без сердечной недостаточности: HR 1,62, 95% ДИ 1,04-2,53; пациенты при поставке не менее 30 дней: ОШ 1,82, 95% ДИ 1,06–3,14).

Обсуждение

Насколько нам известно, это первое сравнительное исследование эффективности, в котором оцениваются абсолютные и относительные риски возникновения брадикардии, связанные с началом приема двух пероральных форм метопролола (IR и SR), используемых в рутинной клинической практике. В этом ретроспективном анализе данных заявлений Medi Cal мы обнаружили, что общий абсолютный риск возникновения брадикардии, связанной с терапией метопрололом в рутинной клинической практике, был низким (19,1 на 1000 человеко-лет), но этот риск увеличивается на 48%. с использованием рецептуры IR по сравнению с рецептурой SR. Следует отметить, что разница в риске возникновения брадикардии между препаратами IR и SR была больше в течение первых 60 дней после начала приема метопролола по сравнению с более поздним периодом (HR 1,70 против 1,48).это позволяет предположить, что за пациентами, недавно начавшими прием ИР, следует более тщательно наблюдать в течение первых 60 дней после начала приема ИР.

Хотя частота побочных эффектов лекарственных препаратов в клинической практике обычно выше, чем в клинических испытаниях, наш показатель заболеваемости (19,1 на 1000 человеко-лет) был ниже, чем в предыдущем количественном обзоре 9 крупных рандомизированных клинических испытаний в пациенты с сердечной недостаточностью (38 на 1000 человеко-лет). 16 Тот факт, что некоторые из этих клинических испытаний не требовали посещения отделения неотложной помощи или госпитализации в рамках их определений неблагоприятной брадикардии, может помочь объяснить, почему частота в этом исследовании выше, чем частота, которую мы обнаружили. В испытаниях также использовались различные бета-блокаторы, такие как карведилол и бисопролол. Наконец, характеристики нашей исследовательской выборки, которая была относительно молодой и имела меньше структурных заболеваний сердца, могли способствовать более низкому уровню заболеваемости. Общий,Наши данные показывают, что возникающая брадикардия, связанная с применением метопролола, наиболее часто назначаемого бета-блокатора в США, может не встречаться в клинической практике.

Наши результаты контрастируют с результатами рандомизированного исследования, в котором сообщалось об отсутствии существенной разницы в степени снижения частоты сердечных сокращений между двумя препаратами метопролола у 100 пациентов с артериальной гипертензией. 17 Поскольку в нем был небольшой размер выборки и были исключены пациенты с высоким риском брадикардии, связанной с метопрололом, например, с сердечной недостаточностью, наше исследование, возможно, лучше оценило риск брадикардии между препаратами метопролола.

В нашем исследовании наблюдалась значительная тенденция между общей суточной дозой метопролола и частотой возникновения брадикардии (рис. 2). При той же суточной дозе композиция метопролола IR давала пиковую концентрацию в крови в 2,4-2,8 раза выше, чем композиция SR. 7-9 Поскольку степень снижения частоты сердечных сокращений метопрололом положительно коррелирует с концентрациями метопролола в крови, состав IR будет снижать частоту сердечных сокращений в большей степени, чем состав SR во время максимальной концентрации. 5,6 Действительно, введение препарата метопролола IR в дозе 50 мг два раза в день снижало частоту сердечных сокращений на 19,1% от исходного уровня по сравнению с 13,4% при применении препарата SR в дозе 100 мг в день. 7 Таким образом,Разница в концентрациях в крови между составами при одинаковой суточной дозе могла привести к значительному различию в риске возникновения брадикардии в нашем исследовании. Тем не менее, поскольку только 8,3% исследуемой популяции получали общую суточную дозу метопролола>125 мг / день на момент получения результата исследования или цензуры, мы не смогли полностью оценить зависимость доза-ответ при более высоких дозах метопролола (>125 мг / сут).

Наши данные имеют важное клиническое значение. Препарат метопролола SR имеет более удобную дозировку и является единственным препаратом метопролола, одобренным для лечения сердечной недостаточности. Поскольку наши данные также предполагают, что состав SR может быть более безопасным, чем состав IR, состав SR может быть предпочтительнее, особенно для пациентов с высоким риском возникновения брадикардии, таких как пациенты с сердечной недостаточностью, которые также принимают ингибитор CYP2D6 или AV. агент блокировки узла (eTable 3). Для незастрахованных пациентов или пациентов, которым требуется лучший контроль частоты сердечных сокращений, состав IR является менее дорогостоящим и обеспечивает более высокие концентрации в крови. Учитывая повышенный риск возникновения брадикардии при применении препарата IR, следует тщательно контролировать частоту сердечных сокращений для пациентов с низкой частотой сердечных сокращений в состоянии покоя.особенно в течение первых 60 дней после того, как рецептура SR переводится на рецептуру IR.

Наше исследование имеет несколько ограничений. Во-первых, наше исследование опирается на данные по административным искам. Данные заявлений не содержат информации о потенциальных клинических предикторах эпизодов возникающей брадикардии, таких как частота сердечных сокращений, CYP2D6.генотипы, прием лекарств, отпускаемых без рецепта, и приверженность пациентов лечению. Таким образом, наш сбор данных не учел многие важные факторы, которые могут повлиять на результаты исследования. Кроме того, население относительно молодое, что могло повлиять на результаты нашего исследования. Учитывая разницу в показаниях двух составов, смешение по показаниям могло повлиять на результаты нашего исследования. В частности, факторы, влияющие на повышенный риск возникновения брадикардии, такие как сердечная недостаточность, были значительно более распространены в группе IR, чем в группе SR. Нам не удалось перебалансировать группы с помощью наших статистических методов. Вместо этого мы попытались контролировать смешение, используя как стандартные методы корректировки, так и оценки склонности, а также ограничивая анализ пациентами без сердечной недостаточности.но скудная ковариантная информация в этом наборе данных в некоторой степени ограничивает этот подход. Возможно, что неизмеримый фактор, влияющий на результат, мог бы объяснить наши выводы, но для этого он должен быть очень тесно связан как с предиктором, так и с результатом. Адаптируя предыдущие методы для использования в нашем исследовании, мы оцениваем, что для общего искажающего фактора (общая распространенность 50%) связь между вмешивающимся фактором и воздействием и заболеванием все еще должна быть достаточно сильной (отношение шансов 4 для каждого) 18 ; это может произойти, например, если вмешивающийся фактор присутствует в 64% группы IR и 30% группы SR, а частота событий (пропорция с событием) составляет около 0,008 по сравнению с 0,002, когда вмешивающийся фактор присутствует по сравнению с отсутствующий. Если вмешивающийся фактор встречается реже (общая распространенность 10%),ассоциации должны быть сильнее (отношение шансов 6 для каждой). Хотя между датами повторного приема метопролола мы делали только 5 дней, это может быть слишком долго, учитывая короткий период полувыведения метопролола (6-8 часов).

Тем не менее, в нашем анализе чувствительности, ограничивая пациентов, которые получали первую заявку на получение метопролола не менее 30 дней, наши результаты не изменились. Неточное кодирование административных требований может привести к неправильной классификации диагнозов и результатов исследования. 19 Наше исследование могло пропустить одышку и головокружение из-за брадикардии. Это неточное кодирование могло способствовать снижению частоты брадикардии в нашем исследовании по сравнению с таковыми в других исследованиях. 16 Однако, когда обморок был включен как часть результатов исследования, результаты существенно не отличались от результатов без обморока.

Во-вторых, мы исключили имплантацию кардиостимулятора как часть результатов исследования, поскольку было трудно различить плановую и экстренную имплантацию кардиостимулятора с помощью кодов ICD-9. Это исключение могло привести к недооценке результатов исследования. В-третьих, мы наблюдали лишь короткую медианную продолжительность терапии метопрололом, что могло привести к недооценке результатов исследования. Наконец, сопутствующие заболевания, выявленные при употреблении лекарств, могут быть неточными, поскольку некоторые лекарства имеют несколько показаний. Например, амиодарон показан как при фибрилляции предсердий, так и при фибрилляции желудочков.

Заключение

Использование препарата метопролола IR вместо препарата SR было связано с повышенным риском серьезных брадикардических событий, требующих неотложной помощи или госпитализации, хотя абсолютный риск был низким.

Новости спорта

Изначально сайт создавался для пользователей со всех стран мира. Международный домен ориентирован на самых разных пользователей. Страницы сайта переведены на 46 языков, среди которых есть и азербайджанский. Это выгодно выделяет платформу на фоне конкурентов, так как многие из них либо не работают на территории данной страны, либо не имеют местной локализации.

Больше новостей